1998年他憑借一曲《開心的馬騮》在學校舉辦的“第一屆青春風采大賽”上脫穎而出，成為學校里的有名的人物。

2001年3月考上北京電影學院，成為那一屆被錄取的27名學員中的一位。2000年11月有幸被導演相中。飾演電視劇《龍珠風暴》劇中的反面男一號雙胞胎兄弟。

2004年與王斑、常藍天、師小紅等領銜主演著名導演馬魯劍執導的青春勵志劇《軍校奏鳴曲》，王駿毅在該劇中出演北海軍一角。2004年與袁詠儀、陳坤、林依晨等主演喜劇動作電影《中國功夫少女組》，飾演啊竹。2004年出演電視劇《風雨雕花樓》，在劇中飾演顧家三少爺。

2005年主演美國導演依萌指導的膠片電影《旗魚》，飾演躍海洋。2006年在戚建導演的膠片電影《荷香》里飾演男一號陳社民。2006年出演電視劇《美女也愁嫁》，在劇中飾演呼亞倫有著強烈愛好藝術，對音樂很執著，而在生活中卻是一個沒有責任感，脾氣倔強的大男孩角色。2006年成為影視星銳榜選手。

2007年出演電視劇《諜戰古山塘》，他扮演蘇州神探傅一飛，風流倜儻，有勇有謀，黑白兩道通吃，有著偉大的理想和信念，對女孩子又特別的溫和，有偶像劇的影子,卻文化底蘊十足的大男孩。2007年與陳寶國、梅婷、楊明娜合作電視連續劇《女人淚》，飾演一個兼具記者與臥底雙重身份的角色。

2009年與尚于博、馬雅舒、江祖平等合作出演《娘家的故事》，飾演男一號楊俊賢。2009年出演都市情感劇《一顆顆眼淚都是愛》，在劇中王駿毅飾演了一名年輕的海關科長，與劇中的女演員是青梅竹馬，兩人在經歷多次的情感波折后，最后終成眷屬。2009年主演都市時尚長劇《傻女最牛》，飾演英俊多金、深藏不露的花花公子。2009年王駿毅、曾黎等知名演員聯袂出演諜戰劇《藍色檔案》，其中王駿毅刻畫了一個美國王牌特工的形象，劇中與曾黎有對手戲。

2010年出演電視劇《合適婚姻》，王駿毅飾演一個心理醫生呂青也是一個健康、陽光的癡情男子。2010年主演《娘家的故事2》，王駿毅扮演的楊俊賢是一個富二代，本來衣食無憂的他成天無所事事，但在母親的日益增加的奚落中也想獨闖天下成就一番大事業，他在妻子何小南的理解、母親的支持下開創了自己的公司。同年繼續主演第三部《娘家的故事》，飾演楊俊賢。

2011年王駿毅與侯駿桀、孟醒等青年演員聯袂主演由馬魯劍執導的大型抗戰史詩劇《絕戰桂林》，王駿毅飾演男一號黃桂東，是一名潛伏在國軍部隊中共地下黨，智勇雙全，心思縝密，突擊隊里所有人都對他愛敬有加。

2013年與馬詩紅、袁志博、陶宇佳等人領銜主演大型戰爭剿匪劇《剿匪英雄》，王駿毅飾演的趙保勝“深入虎穴”，與敵人展開生死搏斗。

2014年，參演戰爭史詩劇《金戈鐵馬》。

2015年，主演的暖心大戲《二嬸》熱播。參演少數名族電影《夢歸山哈》。

2016年，參演懸疑電視劇《皮影》，在劇中飾演男一號陳宏。同年，參演電視劇《拯救者》，飾演男一號邵華。

王駿毅父親是某企業領導，母親是檢察官。王駿毅在2011年和張欣結婚。

演藝類

• 2007前十強2007內地十大當紅小生（獲獎）
• 2006影視星銳榜選手影視星銳榜選手（提名）
• 1999冠軍中國精英模特大賽（獲獎）

王駿毅熱愛表演、音樂，用自己積攢的錢買了一個老式的錄音機和厚厚一摞流行歌曲的磁帶，邊聽邊學。王駿毅是個在生活中開朗帥氣的大男孩，演技實力精湛，不論是《一顆顆眼淚都是愛》中有情有義的郝寧；《亂世新娘》中陰險惡毒的陳文海，還是《藍色檔案》中的冷面殺手逄天爵，他演繹的每個角色都充滿了豐富的內容，受到了觀眾的好評。。在電影《旗魚》中王駿毅將劇中躍海洋的思想境界表演到了最高點，駿毅入戲的表演和故事本身的震撼力完美的結合在了一起，令在場的很多拍攝人員都為之所動，甚至惹得在場的很多女演員都淚流滿面。